Simvastatin Stella 20mg 3 vỉ x 10 viên – Điều trị tăng cholesterol huyết

Thành phần

• Simvastatin 20mg.

Tá dược: Lactose monohydrat, tinh bột lúa mì, croscarmellose natri, povidon K30, magnesi stearat, butylhydroxytoluen, , hypromellose, macrogol 6000, talc, titan dioxyd).

Công dụng (Chỉ định)

• Điều trị tăng cholesterol huyết nguyên phát hoặc rối loạn lipid huyết hỗn hợp, dưới dạng hỗ trợ cho chế độ ăn, khi sự đáp ứng của cơ thể với chế độ ăn kiêng và các biện pháp điều trị khác không dùng thuốc (tập thể dục, giảm cân) vẫn chưa đủ.
• Điều trị tăng cholesterol huyết thể đồng hợp tử có tính gia đình như một sự hỗ trợ cho chế độ ăn uống và các biện pháp làm giảm lipid khác (như: gạn tách LDL) hoặc khi các biện pháp này không thích hợp.
• Điều trị tăng triglycerid huyết
• Giảm tỉ lệ bệnh tật và tử vong do bệnh tim mạch ở bệnh nhân có bệnh tim mạch do xơ vữa động mạch hoặc bệnh đái tháo đường, với mức cholesterol bình thường hoặc tăng cao.

Liều dùng

• Uống liều duy nhất 5-80 mg/ngày vào buổi tối. Điều chỉnh liều lượng, nếu cần, được thực hiện trong khoảng thời gian không ít hơn 4 tuần đến liều tối đa 80 mg/ngày, dùng liều duy nhất vào buổi tối. Liều 80 mg chỉ được khuyến cáo ở những bệnh nhân tăng cholesterol huyết nặng và có nguy cơ cao bị biến chứng tim mạch không đạt mục tiêu điều trị trên liều thấp hơn và khi lợi ích dự kiến cao hơn nguy cơ tiềm ẩn.
• Tăng cholesterol huyết: Bệnh nhân nên thực hiện chế độ ăn giảm cholesterol chuẩn, và nên tiếp tục chế độ ăn này trong khi điều trị với simvastatin. Liều khởi đầu thông thường là 10-20 mg/ngày, dùng liều duy nhất vào buổi tối. Những bệnh nhân cần giảm mạnh LDL-C (> 45%) có thể bắt đầu liều 20-40 mg/ngày, dùng liều duy nhất vào buổi tối. Điều chỉnh liều lượng, nếu cần, được thực hiện như quy định ở trên.
• Tăng cholesterol huyết có tính gia đình đồng hợp tử: Dựa trên các kết quả nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát, liều khởi đầu khuyến cáo là 40 mg/ngày vào buổi tối. Simvastatin nên được sử dụng như biện pháp hỗ trợ cho các liệu pháp điều trị hạ lipid khác (như gạn tách LDL) ở những bệnh nhân này hoặc nếu không có sẵn các liệu pháp điều trị này. Ở bệnh nhân dùng đồng thời lomitapid với simvastatin, liều simvastatin không được vượt quá 40 mg/ngày.
• Phòng ngừa tim mạch/Dự phòng biến cố tim mạch: Liều thông thường của simvastatin là 20-40 mg/ngày, dùng liều duy nhất vào buổi tối ở những bệnh nhân có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch vành (CHD, có hoặc không tăng lipid huyết). Điều trị bằng thuốc có thể được bắt đầu đồng thời với chế độ ăn kiêng và tập thể dục. Điều chỉnh liều lượng, nếu cần, được thực hiện như quy định ở trên.
• Điều trị đồng thời/phối hợp: Simvastatin có hiệu quả khi dùng đơn độc hoặc kết hợp với các thuốc gắn vào acid mật. Nên uống trước hơn 2 giờ hoặc sau hơn 4 giờ khi uống các thuốc gắn vào acid mật. Ở bệnh nhân dùng simvastatin đồng thời với các fibrat, khác với gemfibrozil hoặc fenofibrat, liều simvastatin không nên vượt quá 10 mg/ngày. Ở bệnh nhân dùng amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem đồng thời với simvastatin, liều simvastatin không nên vượt quá 20 mg/ngày.
• Bệnh nhân tổn thương thận: Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận vừa. Ở những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 mL/phút), liều >10 mg/ngày nên được xem xét một cách cẩn thận, và nếu xét thấy cần thiết, sử dụng thận trọng.
• Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều.
• Trẻ em: Đối với trẻ em và thanh thiếu niên (các bé trai giai đoạn Tanner II trở lên và các bé gái có kinh ít nhất một năm, 10-17 tuổi) bị tăng cholesterol huyết có tính gia đình dị hợp tử, liều khởi đầu thông thường được khuyến cáo là 10 mg x 1 lần/ngày vào buổi tối. Trẻ em và thanh thiếu niên nên thực hiện chế độ ăn giảm cholesterol chuẩn trước khi bắt đầu điều trị simvastatin; cần tiếp tục chế độ ăn này trong khi điều trị simvastatin. Khoảng liều khuyến cáo là 10-40 mg/ngày; liều tối đa là 40 mg/ngày. Liều nên được sử dụng tùy theo cá thể dựa theo mục đích khuyến cáo điều trị dành cho nhóm bệnh nhi. Điều chỉnh liều phải được thực hiện trong khoảng cách 4 tuần hoặc hơn. Kinh nghiệm sử dụng simvastatin ở trẻ em trước tuổi dậy thì còn hạn chế.

Cách dùng

• Simvastatin được sử dụng bằng đường uống, uống liều duy nhất vào buổi tối..

Quá liều

• Triệu chứng: Đến nay vẫn có ít trường hợp quá liều được báo cáo, liều tối đa đã uống là 3,6 g. Tất cả bệnh nhân đều hồi phục không để lại di chứng.
• Điều trị: Không có biện pháp điều trị đặc hiệu trong trường hợp quá liều. Trong trường hợp này, điều trị triệu chứng và biện pháp hỗ trợ cần được thực hiện.

Không sử dụng trong trường hợp sau (Chống chỉ định)

• Quá mẫn với simvastatin hay bất cứ thành phần nào của thuốc.
• Bệnh gan tiến triển hoặc tăng transaminase huyết thanh dai dẳng không xác định được căn nguyên.
• Phụ nữ có thai và cho con bú.
• Dùng phối hợp với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, thuốc ức chế HIV protease (như nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin và nefazodon).
• Dùng phối hợp với gemfibrozil, ciclosporin, hoặc danazol.
• Chống chỉ định bệnh nhân tăng cholesterol máu có tính chất gia đình đồng hợp tử dùng đồng thời lomitapid với simvastatin liều > 40 mg.

Tác dụng không mong muốn (Tác dụng phụ)

Rất thường gặp (ADR ≥ 1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1.000 ≤ ADR < 1/100), hiếm gặp (1/10.000 ≤ ADR < 1/1.000), rất hiếm gặp (ADR < 1/10.000), chưa rõ tần suất (không thể ước tính từ các dữ liệu có sẵn).

Máu và hệ bạch huyết:

• Hiếm gặp: Thiếu máu.

Tâm thần:

• Rất hiếm gặp: Mất ngủ.
• Chưa rõ tần suất: Trầm cảm.

Thần kinh:

• Hiếm gặp: Đau đầu, dị cảm, hoa mắt, đau thần kinh ngoại biên.
• Rất hiếm gặp: Giảm trí nhớ.

Hô hấp, ngực và trung thất:

• Chưa rõ tần suất: Bệnh phổi kẽ.

Tiêu hóa:

• Hiếm gặp: Táo bón, đau bụng, đầy hơi, khó tiêu, tiêu chảy, buồn nôn, nôn, viêm tụy.

Gan-mật:

• Hiếm gặp: Viêm gan/vàng da.
• Rất hiếm gặp: Suy gan gây tử vong và không tử vong.

Da và mô dưới da:

• Hiếm gặp: Ban, ngứa, rụng tóc.

Cơ xương, mô liên kết và xương:

• Hiếm gặp: Bệnh cơ (bao gồm viêm cơ), tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận, đau cơ, chuột rút cơ bắp.
• Chưa rõ tần suất: Bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch, bệnh ở gân, đôi khi biến chứng do đứt gân.

Hệ sinh sản và vú:

• Chưa rõ tần suất: Rối loạn chức năng cương dương.

Toàn thân:

• Hiếm gặp: Suy nhược.
• Hội chứng quá mẫn rõ ràng đã được báo cáo hiếm gặp bao gồm một số biểu hiện: Phù mạch, hội chứng giống lupus, đau đa cơ dạng thấp khớp, viêm cơ-da, viêm mạch, giảm tiểu cầu, tăng bạch cầu ưa eosin, tăng tốc độ lắng máu (ESR), viêm khớp và đau khớp, mày đay, nhạy cảm với ánh sáng, sốt, cơn đỏ bừng, khó thở và khó chịu.

Những nghiên cứu liên quan:

• Hiếm gặp: Tăng transaminase huyết thanh (alanin aminotransferase, aspartat aminotransferase, gamma-glutamyl transpeptidase), tăng phosphatase kiềm; tăng nồng độ CK huyết thanh.
• Tăng nồng độ HbA1c và glucose huyết lúc đói đã được báo cáo với các statin, kể cả simvastatin.
• Đã có báo cáo sau lưu hành hiếm gặp về suy giảm nhận thức (như mất trí nhớ, hay quên, quên, suy giảm trí nhớ, lú lẫn) liên quan đến việc sử dụng statin, kể cả simvastatin. Các báo cáo nhìn chung không nghiêm trọng, và hồi phục khi ngưng thuốc statin với các thời gian khởi phát triệu chứng khác nhau (1 ngày đến nhiều năm) và biến mất triệu chứng (trung bình 3 tuần).

Ngoài ra, các tác dụng không mong muốn sau đây đã được báo cáo với một số statin:

• Rối loạn giấc ngủ, trong đó có những cơn ác mộng.
• Rối loạn chức năng tình dục.
• Đái tháo đường: Tần suất phụ thuộc vào có hay không có các yếu tố nguy cơ (glucose huyết lúc đói ≥ 5,6 mmol/L, chỉ số BMI > 30 kg/m2, tăng triglycerid, tiền sử tăng huyết áp).

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn gặp phải khi sử dụng thuốc.

Hướng dẫn cách xử trí ADR:

• Các thay đổi nồng độ enzym gan trong huyết thanh thường xảy ra ở những tháng đầu điều trị bằng statin. Người bệnh nào có nồng độ transaminase huyết thanh cao phải theo dõi xét nghiệm chức năng gan lần thứ hai để xác nhận kết quả và theo dõi điều trị cho tới khi các bất thường trở về bình thường. Nếu nồng độ transaminase huyết thanh AST hoặc ALT (GOT hoặc GPT) dai dẳng lên quá 3 lần giới hạn trên của bình thường, thì phải ngừng điều trị bằng statin.
• Phải khuyên người bệnh dùng statin báo cáo ngay bất kỳ biểu hiện nào như đau cơ không rõ lý do, nhạy cảm đau và yếu cơ, đặc biệt nếu kèm theo khó chịu hoặc sốt. Phải ngừng liệu pháp statin nếu nồng độ CPK tăng rõ rệt, cao hơn 10 lần giới hạn trên của bình thường và nếu chẩn đoán hoặc nghi ngờ là bệnh cơ.

Tương tác với các thuốc khác

Tương tác thuốc chỉ được thực hiện trên người lớn.

Tương tác dược lực học

Tương tác với các thuốc hạ lipid huyết có thể gây bệnh cơ khi dùng riêng lẻ:

• Nguy cơ bị bệnh cơ, kể cả tiêu cơ vân, tăng trong quá trình dùng phối hợp với các fibrat. Ngoài ra, có tương tác dược động học với gemfibrozil dẫn đến tăng nồng độ simvastatin trong huyết tương. Khi dùng phối hợp simvastatin và fenofibrat, không có bằng chứng cho thấy nguy cơ bệnh cơ vượt quá tổng các nguy cơ của từng thuốc. Hiện không có đầy đủ dữ liệu về cảnh giác dược và dược động học cho các fibrat khác. Các trường hợp hiếm của bệnh cơ/tiêu cơ vân có liên quan đến việc dùng phối hợp simvastatin với niacin ở liều điều chỉnh lipid (≥ 1 g/ngày).

Tương tác dược động học

Tương tác thuốc liên quan đến tăng nguy cơ của bệnh cơ/tiêu cơ vân:

• Các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh: Itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, thuốc ức chế HIV protease (như nelfinavir), boceprivir, telaprevir, nefazodon, ciclosporin, danazol, gemfibrozil chống chỉ định dùng chung với simvastatin.
• Các fibrat khác (trừ fenofibrat): Dùng không quá 10 mg/ngày simvastatin.
• Amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem: Dùng không quá 20 mg/ngày simvastatin.
• Acid fusidic: Không khuyến cáo sử dụng cùng với simvastatin.
• Nước bưởi chùm: Tránh dùng nước bưởi chùm khi dùng simvastatin.

Ảnh hưởng của các thuốc khác trên simvastatin

Tương tác liên quan đến thuốc ức chế CYP3A4:

• Simvastatin là một cơ chất của cytochrom P450 3A4. Các thuốc ức chế mạnh cytochrom P450 3A4 làm tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân bằng cách tăng nồng độ của các thuốc ức chế HMG-CoA reductase trong huyết tương trong quá trình điều trị với simvastatin. Các thuốc ức chế này bao gồm itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, thuốc ức chế protease HIV (như nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon và các chế phẩm thuốc có chứa cobicistat. Dùng phối hợp itraconazol dẫn đến tăng hơn 10 lần mức tiếp xúc với simvastatin (chất chuyển hóa có hoạt tính là beta-hydroxyacid). Telithromycin làm tăng 11 lần mức tiếp xúc với simvastatin.
• Chống chỉ định phối hợp với itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, các thuốc ức chế HIV protease (như nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodon và các chế phẩm thuốc có chứa cobicistat, cũng như gemfibrozil, ciclosporin, và danazol. Nếu phải điều trị với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh (các thuốc làm tăng AUC khoảng từ 5 lần trở lên), ngừng dùng simvastatin (và xem xét dùng một thuốc statin khác) trong đợt điều trị. Cần thận trọng khi phối hợp simvastatin với một số thuốc ức chế CYP3A4 ít hơn: fluconazol, verapamil, diltiazem.

Fluconazol:

• Đã có báo cáo trường hợp hiếm gặp tiêu cơ vân liên quan đến dùng phối hợp simvastatin và fluconazol.

Ciclosporin:

• Nguy cơ của bệnh cơ/tiêu cơ vân tăng khi dùng phối hợp ciclosporin với simvastatin; do đó, chống chỉ định sử dụng với ciclosporin. Mặc dù chưa rõ cơ chế, ciclosporin cho thấy làm tăng AUC của các thuốc ức chế HMG-CoA reductase. Việc tăng AUC của simvastatin có lẽ một phần do sự ức chế CYP3A4 và/hoặc OATP1B1.

Danazol:

• Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân tăng lên khi dùng phối hợp danazol với simvastatin; do đó, chống chỉ định dùng phối hợp với danazol.

Gemfibrozil:

• Gemfibrozil làm tăng AUC của simvastatin 1,9 lần, có thể là do sự ức chế con đường glucuronid hóa và/hoặc OATP1B1. Chống chỉ định dùng phối hợp với gemfibrozil.

Acid fusidic:

• Nguy cơ bệnh cơ kể cả tiêu cơ vân có thể tăng lên do dùng phối hợp acid fusidic đường toàn thân với statin. Sự phối hợp này có thể làm tăng nồng độ trong huyết tương của cả hai thuốc. Chưa rõ cơ chế của tương tác này (cho dù đó là dược động học hoặc dược lực học, hoặc cả hai). Đã có các báo cáo tiêu cơ vân (bao gồm một số trường hợp tử vong) ở những bệnh nhân điều trị phối hợp này. Nếu cần điều trị với acid fusidic, nên ngưng điều trị với simvastatin trong thời gian điều trị với acid fusidic.

Amiodaron:

• Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân tăng lên khi dùng phối hợp amiodaron với simvastatin. Trong một thử nghiệm lâm sàng, bệnh cơ đã được báo cáo ở 6% bệnh nhân dùng simvastatin 80 mg và amiodaron. Do đó, liều simvastatin không nên > 20 mg/ngày ở những bệnh nhân đang dùng thuốc phối hợp với amiodaron.

Các thuốc chẹn kênh calci:

• Verapamil: Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân tăng lên do dùng phối hợp verapamil với simvastatin 40 mg hoặc 80 mg. Trong một nghiên cứu dược động học, dùng phối hợp với verapamil dẫn đến tăng 2,3 lần mức tiếp xúc với simvastatin, có lẽ do một phần sự ức chế CYP3A4. Do đó, liều simvastatin không nên dùng > 20 mg/ngày ở bệnh nhân đang dùng thuốc phối hợp với verapamil.
• Diltiazem: Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân tăng lên do dùng phối hợp diltiazem với simvastatin 80 mg. Trong một nghiên cứu dược động học, dùng phối hợp với diltiazem làm tăng 2,7 lần mức tiếp xúc của simvastatin có lẽ do sự ức chế CYP3A4. Do đó, các liều simvastatin không nên dùng > 20 mg/ngày ở bệnh nhân đang dùng thuốc phối hợp với diltiazem.
• Amlodipin: Tăng nguy cơ bệnh cơ ở bệnh nhân điều trị phối hợp amlodipin với simvastatin. Trong một nghiên cứu dược động học, dùng phối hợp amlodipin làm tăng 1,6 lần mức tiếp xúc của simvastatin. Do đó, các liều simvastatin không nên dùng > 20 mg/ngày ở bệnh nhân đang dùng thuốc phối hợp với amlodipin.

Lomitapid:

• Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân có thể tăng lên khi dùng phối hợp lomitapid với simvastatin. Do đó, ở bệnh nhân HoFH, nên dùng liều simvastatin ≤ 40 mg/ngày ở bệnh nhân đang dùng thuốc phối hợp với lomitapid.

Các thuốc ức chế CYP3A4 vừa phải:

• Bệnh nhân đang dùng phối hợp các thuốc khác có tác dụng ức chế CYP3A4 vừa phải với simvastatin, đặc biệt ở liều simvastatin cao hơn, có thể có nguy cơ cao bị bệnh cơ.

Các thuốc ức chế protein vận chuyển OATP1B1:

• Simvastatin là cơ chất của protein vận chuyển OATP1B1. Dùng phối hợp các thuốc ức chế protein vận chuyển OATP1B1 có thể dẫn đến tăng nồng độ simvastatin trong huyết tương và tăng nguy cơ bị bệnh cơ.

Niacin (nicotinic acid):

• Các trường hợp hiếm gặp bệnh cơ/tiêu cơ vân có liên quan đến việc sử dụng phối hợp các thuốc ức chế HMG-CoA reductase và liều điều chỉnh lipid (≥ 1 g/ngày) của niacin (acid nicotinic). Trong một nghiên cứu dược động học, sử dụng phối hợp liều duy nhất 2 g acid nicotinic dạng phóng thích kéo dài với simvastatin 20 mg làm tăng vừa phải AUC của simvastatin và tăng nồng độ Cmax của simvastatin trong huyết tương.

Nước bưởi chùm:

• Nước bưởi chùm ức chế cytochrom P450 3A4. Dùng phối hợp lượng lớn nước bưởi chùm (> 1 lít/ngày) và simvastatin làm tăng 7 lần mức tiếp xúc với simvastatin. Dùng 240 mL nước bưởi chùm vào buổi sáng và simvastatin vào buổi tối cũng làm tăng 1,9 lần. Nên tránh dùng nước bưởi chùm trong khi điều trị với simvastatin.

Colchicin:

• Đã có báo cáo về bệnh cơ và tiêu cơ vân khi dùng phối hợp colchicin và simvastatin ở bệnh nhân suy thận. Nên theo dõi lâm sàng chặt chẽ bệnh nhân khi dùng phối hợp.

Rifampicin:

• Vì rifampicin là chất cảm ứng CYP3A4 mạnh, bệnh nhân điều trị với rifampicin dài hạn (như điều trị bệnh lao) có thể bị mất hiệu lực của simvastatin. Trong một nghiên cứu dược động học ở những người tình nguyện bình thường, diện tích dưới đường cong trong huyết tương (AUC) của simvastatin giảm 93% khi dùng phối hợp với rifampicin.

Ảnh hưởng của simvastatin trên dược động học của các thuốc khác:

• Simvastatin không có tác dụng ức chế cytochrom P450 3A4. Do đó, simvastatin dự kiến sẽ không ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết tương của chất được chuyển hóa qua cytochrom P450 3A4.

Thuốc chống đông dạng uống:

• Trong hai nghiên cứu lâm sàng, một ở những người tình nguyện bình thường và một ở bệnh nhân tăng cholesterol huyết, sử dụng simvastatin 20-40 mg/ngày làm tăng vừa phải tác dụng của các thuốc chống đông coumarin: thời gian prothrombin, được báo cáo bằng tỉ số chuẩn hóa quốc tế (INR), từ 1,7 lúc ban đầu đã tăng đến 1,8 ở người tình nguyện và từ 2,6 tăng đến 3,4 ở bệnh nhân nghiên cứu. Các trường hợp hiếm gặp tăng INR đã được báo cáo. Ở những bệnh nhân dùng thuốc chống đông coumarin, thời gian prothrombin cần được xác định trước khi bắt đầu dùng simvastatin và kiểm tra đều đặn, thường xuyên ở giai đoạn đầu điều trị để đảm bảo không xảy ra thay đổi đáng kể thời gian prothrombin. Khi thời gian prothrombin ổn định, có thể theo dõi thời gian prothrombin với khoảng cách thường được khuyến cáo đối với bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông coumarin. Nếu thay đổi liều hoặc ngưng simvastatin, lặp lại quy trình này. Liệu pháp simvastatin không liên quan đến tình trạng xuất huyết hoặc thay đổi thời gian prothrombin ở những bệnh nhân không dùng thuốc chống đông.

Lưu ý khi sử dụng (Cảnh báo và thận trọng)

Bệnh cơ/tiêu cơ vân:

• Như các thuốc ức chế HMG-CoA reductase khác, simvastatin đôi khi gây bệnh cơ có biểu hiện như đau cơ, căng cơ hoặc yếu cơ với creatin kinase (CK) > 10 lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN). Bệnh cơ có khi biểu hiện ở dạng tiêu cơ vân có hoặc không có suy thận cấp thứ phát do myoglobin niệu và hiếm khi tử vong. Nguy cơ bệnh cơ tăng khi tăng nồng độ các thuốc ức chế enzym HMG-CoA reductase trong huyết tương.
• Như các thuốc ức chế enzym HMG-CoA reductase khác, nguy cơ bệnh cơ/tiêu cơ vân liên quan đến liều.
• Nguy cơ bị bệnh cơ cao hơn ở những bệnh nhân sử dụng simvastatin 80 mg so với các liệu pháp statin cơ bản khác với hiệu quả giảm LDL-C tương tự. Do đó, liều 80 mg simvastatin chỉ nên được sử dụng ở những bệnh nhân tăng cholesterol huyết nặng và có nguy cơ cao biến chứng tim mạch mà không đạt được mục tiêu điều trị ở liều thấp hơn và khi lợi ích mong đợi cao hơn những rủi ro tiềm ẩn. Ở bệnh nhân dùng simvastatin 80 mg cần phải dùng một thuốc có khả năng gây tương tác, nên sử dụng liều simvastatin thấp hơn hoặc thay bằng phác đồ statin cơ bản khác với khả năng tương tác thuốc ít hơn.

Giảm chức năng của protein vận chuyển:

• Việc giảm chức năng của protein vận chuyển OATP ở gan có thể làm tăng sự tiếp xúc toàn thân của simvastatin và làm tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân. Giảm chức năng là kết quả của sự ức chế bởi các thuốc gây tương tác (như ciclosporin) hoặc ở những bệnh nhân mang kiểu gen SLCO1B1 c.521T>C. Bệnh nhân mang gen SLCO1B1 alen c.521T>C mã hóa cho một protein OATP1B1 ít hoạt tính có sự gia tăng mức tiếp xúc toàn thân của simvastatin và tăng nguy cơ bệnh cơ. Nhìn chung, nguy cơ mắc bệnh cơ liên quan đến liều cao simvastatin (80 mg) là khoảng 1%, mà không cần xét nghiệm di truyền. Dựa trên các kết quả nghiên cứu, bệnh nhân mang alen C đồng hợp tử (CC) được điều trị với liều 80 mg có 15% nguy cơ mắc bệnh cơ trong vòng 1 năm trong khi nguy cơ này chỉ có 1,5% ở bệnh nhân mang alen C dị hợp tử (CT). Nguy cơ tương ứng là 0,3% ở những bệnh nhân có kiểu gen phổ biến nhất (TT). Khi có thể, việc xác định kiểu gen khi có sự hiện diện của alen C nên được coi như là một phần của việc đánh giá lợi ích-nguy cơ trước khi kê liều simvastatin 80 mg cho từng bệnh nhân và tránh dùng liều cao ở bệnh nhân mang kiểu gen CC. Tuy nhiên, sự vắng mặt của kiểu gen này không loại trừ khả năng xảy ra bệnh cơ.

Đo creatin kinase:

• Không nên đo creatin kinase (CK) sau khi tập thể dục cường độ cao hoặc khi có bất kỳ nguyên nhân nào khác gây tăng CK vì gây khó khăn trong việc xác định kết quả. Nếu nồng độ CK tăng lên đáng kể so với mức cơ bản (> 5 x ULN), cần đo lại trong vòng 5-7 ngày sau đó để xác nhận lại kết quả.

Trước khi điều trị:

• Tất cả các bệnh nhân bắt đầu điều trị với simvastatin, hoặc bắt đầu tăng liều simvastatin, nên được thông báo về nguy cơ bệnh cơ và phải báo cáo kịp thời bất kỳ đau cơ, căng cơ hoặc yếu cơ không rõ nguyên nhân.
• Cần thận trọng ở những bệnh nhân có các yếu tố dễ mắc bệnh tiêu cơ vân. Để thiết lập một giá trị cơ bản tham khảo, nồng độ CK nên được đo trước khi bắt đầu điều trị trong các trường hợp sau: Người cao tuổi (≥ 65 tuổi), nữ giới, suy thận, nhược giáp không được kiểm soát, tiền sử bản thân hoặc gia đình bị các rối loạn cơ di truyền, tiền sử nhiễm độc cơ với statin hoặc fibrat, lạm dụng rượu. Trong các trường hợp này, cần cân nhắc nguy cơ điều trị và lợi ích có thể, và khuyến cáo theo dõi lâm sàng. Nếu trước đó bệnh nhân bị rối loạn cơ khi dùng fibrat hoặc statin, điều trị với một thuốc khác trong nhóm nên được bắt đầu một cách thận trọng. Nếu nồng độ CK tăng lên đáng kể so với mức cơ bản (> 5 x ULN), không nên bắt đầu điều trị.

Trong khi điều trị:

• Nếu đau cơ, yếu cơ hoặc chuột rút xảy ra khi bệnh nhân đang được điều trị với statin, nên đo nồng độ CK. Nếu nồng độ tăng lên đáng kể so với mức cơ bản (> 5 x ULN), trong trường hợp không tập thể dục cường độ cao, nên ngừng điều trị. Nếu các triệu chứng cơ nghiêm trọng và gây khó chịu hàng ngày, ngay cả khi nồng độ CK < 5 x ULN, xem xét ngưng điều trị. Nếu nghi ngờ bệnh cơ do bất kỳ lý do nào khác, nên ngưng điều trị. Có những báo cáo rất hiếm gặp bệnh cơ hoại tử qua trung gian miễn dịch (IMNM) trong hoặc sau khi điều trị bằng một số statin. IMNM có đặc điểm lâm sàng là yếu cơ kéo dài gần cơ bắp và tăng creatin kinase huyết thanh, vẫn dai dẳng mặc dù đã ngừng điều trị statin.
• Nếu các triệu chứng này không còn nữa và nồng độ CK trở lại mức bình thường, nên xem xét đến việc dùng lại statin hoặc dùng một statin khác ở liều thấp nhất và theo dõi chặt chẽ.
• Tỷ lệ bệnh cơ cao hơn đã được thấy ở những bệnh nhân tăng liều đến 80 mg. Khuyến cáo đo CK định kỳ vì có thể hữu ích để xác định các trường hợp bệnh cơ cận lâm sàng. Tuy nhiên, không đảm bảo việc giám sát này sẽ ngăn chặn được bệnh cơ.
• Ngưng tạm thời vài ngày trước khi chuẩn bị phẫu thuật lớn và khi tiến hành bất kỳ phẫu thuật hoặc thăm khám y khoa lớn nào.

Các biện pháp giảm nguy cơ bệnh cơ do tương tác thuốc:

• Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân tăng lên đáng kể khi sử dụng phối hợp simvastatin với các thuốc ức chế mạnh CYP3A4 (như itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, thuốc ức chế HIV protease (như nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon, các chế phẩm có chứa cobicistat), cũng như với gemfibrozil, ciclosporin và danazol. Chống chỉ định sử dụng các thuốc này.
• Nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân cũng tăng lên khi sử dụng phối hợp amiodaron, amlodipin, verapamil, hay diltiazem với một số liều simvastatin. Nguy cơ của bệnh cơ, kể cả tiêu cơ vân, có thể tăng khi dùng phối hợp acid fusidic với statin. Đối với bệnh nhân tăng cholesterol huyết có tính gia đình đồng hợp tử (HoFH), nguy cơ này có thể tăng khi sử dụng phối hợp lomitapid với simvastatin.
• Nếu phải điều trị với các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh (các thuốc làm tăng AUC khoảng từ 5 lần trở lên), ngừng dùng simvastatin (và xem xét dùng một thuốc statin khác) trong đợt điều trị. Ngoài ra, cần thận trọng khi phối hợp simvastatin với một số thuốc ức chế CYP3A4 ít hơn: fluconazol, verapamil, diltiazem. Tránh sử dụng phối hợp nước bưởi chùm và simvastatin.
• Chống chỉ định sử dụng simvastatin với gemfibrozil. Do tăng nguy cơ bệnh cơ và tiêu cơ vân, liều simvastatin không nên vượt quá 10 mg/ngày ở bệnh nhân dùng simvastatin với các fibrat khác, trừ fenofibrat. Thận trọng khi dùng fenofibrat với simvastatin, vì một trong hai thuốc gây bệnh cơ khi dùng riêng lẻ.
• Simvastatin không được sử dụng cùng với acid fusidic. Đã có báo cáo của tiêu cơ vân (bao gồm cả một số trường hợp tử vong) ở những bệnh nhân sử dụng phối hợp 2 thuốc này. Ở những bệnh nhân cần sử dụng acid fusidic đường toàn thân, ngưng điều trị với statin trong thời gian điều trị với acid fusidic. Bệnh nhân cần tư vấn y tế ngay nếu gặp bất kỳ triệu chứng yếu cơ, đau hoặc căng cơ. Có thể dùng lại liệu pháp statin sau 7 ngày dùng liều cuối cùng acid fusidic. Trong trường hợp đặc biệt, khi cần dùng acid fusidic đường toàn thân lâu dài, như để điều trị các nhiễm khuẩn nặng, nhu cầu dùng phối hợp simvastatin và acid fusidic nên được xem xét trên từng trường hợp và dưới sự giám sát y tế chặt chẽ.
• Tránh sử dụng phối hợp simvastatin liều > 20 mg/ngày với amiodaron, amlodipin, verapamil, hoặc diltiazem. Ở những bệnh nhân HoFH, tránh phối hợp sử dụng simvastatin liều > 40 mg/ngày với lomitapid.
• Bệnh nhân đang dùng phối hợp các thuốc khác có tác dụng ức chế CYP3A4 vừa phải với simvastatin, đặc biệt ở liều simvastatin cao hơn, có thể có nguy cơ cao bị bệnh cơ. Khi dùng phối hợp simvastatin với thuốc ức chế CYP3A4 vừa phải (các thuốc làm tăng AUC khoảng 2-5 lần), cần điều chỉnh liều simvastatin. Đối với một số thuốc ức chế CYP3A4 vừa phải như diltiazem, khuyến cáo dùng liều tối đa là 20 mg simvastatin.
• Các trường hợp hiếm gặp bệnh cơ/tiêu cơ vân có liên quan đến việc sử dụng phối hợp các thuốc ức chế HMG-CoA reductase và liều điều chỉnh lipid (≥ 1 g/ngày) của niacin (acid nicotinic), một trong hai thuốc có thể gây bệnh cơ khi dùng riêng lẻ.
• Acipimox có cấu trúc liên quan đến niacin. Mặc dù acipimox không được nghiên cứu, nguy cơ có tác dụng độc hại đến cơ có thể tương tự như niacin.

Tác dụng trên gan:

• Trong các nghiên cứu lâm sàng, tăng dai dẳng transaminase huyết thanh (đến > 3 x ULN) đã xảy ra ở một số ít người lớn dùng simvastatin. Khi dùng simvastatin gián đoạn hoặc ngưng hẳn ở những bệnh nhân này, nồng độ transaminase thường giảm dần đến nồng độ trước khi điều trị.
• Khuyến cáo thực hiện các xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị và khi có chỉ định lâm sàng sau đó. Bệnh nhân tăng liều đến 80 mg nên được xét nghiệm thêm trước khi hiệu chỉnh liều, 3 tháng sau khi hiệu chỉnh đến liều 80 mg, và định kỳ sau đó (như mỗi nửa năm) cho năm đầu tiên điều trị. Đặc biệt chú ý ở những bệnh nhân tiến triển tăng nồng độ transaminase huyết thanh, và ở những bệnh nhân này, phải đo nồng độ transaminase huyết thanh lặp lại kịp thời và thường xuyên hơn sau đó. Nếu nồng độ transaminase tăng, đặc biệt nếu tăng đến 3 x ULN và dai dẳng, nên ngưng dùng simvastatin. Chú ý ALT có thể bắt nguồn từ cơ, do đó ALT tăng với CK có thể chỉ điểm bệnh cơ.
• Có những báo cáo hiếm gặp sau khi lưu hành về suy gan gây tử vong và không gây tử vong ở bệnh nhân dùng statin, kể cả simvastatin. Nếu tổn thương gan nghiêm trọng với các triệu chứng lâm sàng và/hoặc tăng bilirubin huyết hoặc vàng da xảy ra trong khi điều trị với simvastatin, phải ngừng điều trị ngay. Nếu không tìm thấy nguyên nhân nào khác, không dùng lại simvastatin.
• Nên sử dụng thuốc thận trọng ở những bệnh nhân uống rượu nhiều.
• Như các thuốc hạ lipid khác, tăng transaminase huyết thanh vừa phải (< 3 x ULN) đã được báo cáo sau khi điều trị với simvastatin. Những thay đổi này xuất hiện ngay sau khi bắt đầu điều trị với simvastatin, thường thoáng qua, không kèm theo bất kỳ triệu chứng nào và không cần gián đoạn điều trị.

Đái tháo đường:

• Một số bằng chứng cho thấy statin là nhóm thuốc làm tăng glucose huyết và ở một số bệnh nhân có nguy cơ cao bị bệnh đái tháo đường trong tương lai, nhóm statin có thể làm tăng nồng độ glucose huyết, cần điều trị bệnh đái tháo đường thích hợp. Tuy nhiên nguy cơ này được hạ thấp do giảm nguy cơ mạch máu với statin và do đó không phải là lý do để ngừng điều trị statin. Bệnh nhân có nguy cơ (glucose huyết lúc đói 5,6-6,9 mmol/L, chỉ số BMI > 30 kg/m2, tăng triglycerid, tăng huyết áp) nên được theo dõi cả về mặt lâm sàng và sinh hóa theo hướng dẫn quốc gia.

Bệnh phổi kẽ:

• Các trường hợp bệnh phổi kẽ đã được báo cáo với một số statin, kể cả simvastatin, đặc biệt khi điều trị lâu dài. Các biểu hiện có thể bao gồm khó thở, ho khan và suy giảm sức khỏe tổng quát (mệt mỏi, giảm cân và sốt). Nếu nghi ngờ bệnh nhân đã tiến triển bệnh phổi kẽ, nên ngưng điều trị với statin.

Trẻ em:

• Tính an toàn và hiệu quả của simvastatin ở bệnh nhân 10-17 tuổi tăng cholesterol huyết có tính gia đình dị hợp tử đã được đánh giá trong một thử nghiệm lâm sàng có kiểm soát ở các bé trai vị thành niên Tanner giai đoạn ≥ II và ở những bé gái có kinh ít nhất một năm. Hồ sơ về tác dụng không mong muốn ở bệnh nhân được điều trị với simvastatin nhìn chung tương tự như bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Liều > 40 mg chưa được nghiên cứu ở nhóm bệnh nhân này. Trong nghiên cứu có kiểm soát này, không thấy ảnh hưởng đến sự tăng trưởng hay trưởng thành giới tính ở thanh thiếu niên nam hay nữ, hoặc bất kỳ ảnh hưởng nào đến độ dài chu kỳ kinh nguyệt ở nữ. Nữ vị thành niên cần được tư vấn về các phương pháp tránh thai thích hợp khi điều trị với simvastatin. Ở những bệnh nhân < 18 tuổi, hiệu quả và độ an toàn chưa được nghiên cứu trong thời gian điều trị > 48 tuần và chưa biết các tác dụng lâu dài về mặt thể chất, trí tuệ và trưởng thành giới tính. Simvastatin chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân < 10 tuổi, trẻ em trước tuổi dậy thì và bé gái chưa có kinh nguyệt.
• Simvastatin có chứa lactose. Không nên dùng thuốc này cho bệnh nhân có các vấn đề về di truyền hiếm gặp không dung nạp galactose, thiếu hụt enzym lactase toàn phần hay kém hấp thu glucose-galactose.

Phụ nữ mang thai và cho con bú

• Phụ nữ mang thai: Chưa xác định được tính an toàn của thuốc trên phụ nữ mang thai. Vì simvastatin làm giảm sự tổng hợp của cholesterol và có thể cả những sản phẩm khác của chuỗi phản ứng sinh tổng hợp cholesterol, thuốc có thể gây nguy hại cho bào thai khi dùng cho phụ nữ mang thai. Vì vậy, chống chỉ định dùng simvastatin trong thời kỳ mang thai.
• Phụ nữ cho con bú: Chưa biết là simvastatin hay chất chuyển hóa có được bài tiết vào sữa mẹ không. Do tiềm ẩn nhiều phản ứng có hại nghiêm trọng từ simvastatin đối với trẻ sơ sinh, không dùng thuốc cho phụ nữ đang cho con bú..

Người lái xe và vận hành máy móc

• Simvastatin không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng không đáng kể trên khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, khi lái xe hoặc vận hành máy móc, nên lưu ý tình trạng hoa mắt đã được báo cáo trong quá trình lưu hành thuốc mặc dù hiếm gặp.

Bảo quản

• Nơi khô, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30°C.